Ένα πολύ σημαντικό ποσοστό των παιδιών που γεννιούνται στην Ευρώπη κάθε χρόνο, εκτίθενται στον κίνδυνο αρνητικών επιδράσεων φαρμάκων, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού, με συνέπειες που μπορεί να είναι επιβλαβείς, έως και μοιραίες. Αυτό το ενδεχόμενο, ο απόλυτος έλεγχος του οποίου παραμένει δύσκολος, πρέπει να αποτελεί αντικείμενο διαρκούς επαγρύπνησης από τις ομάδες του φαρμακείου.
Από την ΟΛΙΝΑ ΗΛΙΑΔΟΥ, MSc Clinical Pharmacologist, MBA in Pharmacy Management, MPharm
Εγκυμοσύνη: πολλοί περίπλοκοι μηχανισμοί
Τα φάρμακα αντιπροσωπεύουν περίπου «μόνο» το 2% όλων των συγγενών ανωμαλιών. Η λήψη φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι συχνή και συχνά αναπόφευκτη. Αυτές οι θεραπείες μπορεί να στοχεύουν στη θεραπεία κάποιας πάθησης της μητέρας (π.χ. επιληψία, διαβήτης, καρκίνος κ.λπ.), του εμβρύου (π.χ. εμβρυϊκή αρρυθμία) ή και των δύο (π.χ. HIV).
Επιδράσεις στη φαρμακοκινητική
Αυτές είναι πολυάριθμες επειδή είναι μια τριδιαμερισματική, εμβρυομητρική-πλακουντιακή μονάδα, με δική της φαρμακοκινητική, που σημαίνει ότι υπάρχουν ειδικές συνθήκες που αφορούν στην απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό και τη διάθεση του φαρμάκου.
Διαπλακουντιακή διέλευση φαρμάκων
Από τη 10η εβδομάδα μετά τη σύλληψη, το μητρικό και το εμβρυϊκό αίμα διαχωρίζονται από τον «πλακουντιακό φραγμό» που αποτελείται από το ενδοθήλιο των τριχοειδών αγγείων του εμβρύου, το μεσέγχυμα που τα περιβάλλει και τον τροφοβλάστη. Αυτά τα 3 συνυπάρχουν χωρίς ποτέ να αναμειγνύονται. Η διέλευση των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους μέσω του πλακούντα και επομένως στο έμβρυο, εξαρτάται από πολλές παραμέτρους: λιποδιαλυτότητα, pKa (συντελεστής διάστασης), μοριακό βάρος κ.λπ. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται είναι κυρίως παθητική διάχυση και ενεργή μεταφορά.
Φαρμακοδυναμικές αλλαγές
Η εγκυμοσύνη δεν φαίνεται να είναι ένας άμεσος παράγοντας που επηρεάζει την φαρμακοδυναμική στις γυναίκες. Από την άλλη πλευρά, είναι φυσικά απαραίτητο να ληφθούν υπόψη πιθανοί κίνδυνοι για το έμβρυο, όπως η τερατογένεση.
Μεταβλητοί κίνδυνοι ανάλογα με την περίοδο της εγκυμοσύνης
Τέσσερις κύριες περίοδοι διακρίνονται κλασικά:
– Από την ημέρα της γονιμοποίησης έως τη 12η ημέρα της εγκυμοσύνης (περίοδος εμφύτευσης): ένα εμβρυοτοξικό φάρμακο προκαλεί αυτόματη αποβολή.
– Από τη 13η ημέρα έως τη 10η εβδομάδα: κατά τη διάρκεια αυτής της εμβρυικής περιόδου, που αντιστοιχεί στην οργανογένεση, ο κίνδυνος τερατογένεσης είναι μέγιστος. Ορισμένα
φάρμακα αντενδείκνυνται επίσημα κατά τη διάρκεια της, όπως η θαλιδομίδη, τα ρετινοειδή, τα κυτταροτοξικά (αντικαρκινικά φάρμακα), οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, οι τετρακυκλίνες, το λίθιο κ.λπ.
– Μέχρι τον μήνα που προηγείται του τοκετού (περίοδος εμβρύου ή περίοδος ωρίμανσης και ανάπτυξη των οργάνων ), υπάρχει κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας, που σχετίζεται με δυσμορφίες. Έτσι, για παράδειγμα, οι αντι-αγγειοτασίνες αντενδείκνυνται κατά τα δύο τελευταία τρίμηνα, λόγω του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας του εμβρύου (ακόμη και εμβρυϊκού θανάτου), λόγω νεφρικής υποπλασίας. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, εκθέτουν σε κίνδυνο πνευμονικής υπέρτασης, με πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και νεφρική ανεπάρκεια για το έμβρυο.
– Στο τέλος της εγκυμοσύνης, η λήψη ορισμένων φαρμάκων από τη μέλλουσα μητέρα μπορεί να οδηγήσει σε συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Για παράδειγμα, η περίπτωση της μορφίνης (αναπνευστική καταστολή και μετά στερητικό σύνδρομο), των β-αναστολέων (υπογλυκαιμικό ατύχημα), των βενζοδιαζεπινών (μυϊκή υποτονία), των νευροληπτικών (εξωπυραμιδικές διαταραχές) ή των συνθετικών αντιθυρεοειδικών φαρμάκων (υποθυρεοειδισμός). Σε αυτά θα πρέπει να προσθέσουμε γνωστικές διαταραχές ή διαταραχές συμπεριφοράς (για παράδειγμα το σύνδρομο υπερκινητικότητας) ή ακόμη και διαταραχές που εμφανίζονται στη δεύτερη γενιά (διαιθυλοστιλβοοιστρόλη).
Ανάλογα με το φάρμακο, ο κίνδυνος δυσμορφίας (που ποικίλλει σημαντικά από το ένα φαρμακευτικό προϊόν στο άλλο), μπορεί να είναι πιο αυξημένος σε μια συγκεκριμένη περίοδο ή να αφορά ολόκληρη την εγκυμοσύνη.
Οι συμβουλές μας στην πράξη
Σε περίπτωση χρόνιας θεραπείας, το ιδανικό είναι να προγραμματιστεί η εγκυμοσύνη, ώστε να επιτραπεί μια πιθανή προσαρμογή της θεραπείας (αλλαγή σε ινσουλίνη για παράδειγμα στην περίπτωση του διαβήτη τύπου 2). Αυτό επομένως απαιτεί συμβουλές πριν από τη σύλληψη. Λίγες θεραπείες αντενδείκνυνται σε μια επικείμενη εγκυμοσύνη. Κάτι πολύ βασικό είναι να μην σταματήσει η ασθενής ένα χρήσιμο φάρμακο χωρίς να το αντικαταστήσει.
Τις περισσότερες φορές, πρόκειται για προσαρμογές όπως: επιλογή του φαρμάκου που θεωρείται ότι είναι το ασφαλέστερο, αλλά και προσαρμογή της δοσολογίας κατά περίπτωση.
Εδώ είναι επίσης μια ευκαιρία για το φαρμακείο, να υπενθυμίσουμε στην εγκυμονούσα τη σημασία της λήψης φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β9 (συνιστώμενες προσλήψεις είναι 0,4 mg/ημέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης), ακόμη και πριν από τη σύλληψη – ξεκινώντας 4 εβδομάδες πριν, εάν είναι δυνατόν – προκειμένου να αποφευχθούν οι εμβρυϊκές ανωμαλίες του κλεισίματος του νευρικού σωλήνα (spina bifida).
Παράλληλα οφείλουμε να παρέχουμε πληροφορίες και για άλλους παράγοντες κινδύνου (αλκοόλ, καπνός, ηλικία κ.λπ.).
Σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, σε περίπτωση που οποιαδήποτε εγκυμοσύνη είναι τυπικά ακατάλληλη, πρέπει να πραγματοποιηθούν επαναληπτικά τεστ εγκυμοσύνης και να εφαρμοστεί αποτελεσματική αντισύλληψη, ακόμη και για κάποιο χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Θηλασμός: εμπλέκονται πολλοί παράγοντες
Ενώ τα περισσότερα φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, είναι συνήθως σε πολύ μικρές ποσότητες για να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, η επαγρύπνηση
επιβάλλεται. Οι συνέπειες για το παιδί που θηλάζει, από μια θεραπεία που λαμβάνει η μητέρα του, εξαρτώνται προφανώς στενά από το επίπεδο συστηματικής έκθεσης του παιδιού στο φάρμακο ή γενικά στην αγωγή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κυρίως υπνηλία (αναλγητικά, ηρεμιστικά, αντικαταθλιπτικά, αντιεπιληπτικά), ευερεθιστότητα (αντιισταμινικά) ή διάρροια (αντιβιοτική θεραπεία).
Η έκταση της έκθεσης του παιδιού εξαρτάται από:
– τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου από το στόμα (μη απορροφήσιμα προϊόντα δεν ενέχουν κίνδυνο για το παιδί),
– την ποσότητα του φαρμάκου που υπάρχει στο γάλα (ακόμη πιο σημαντική, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μητέρας είναι υψηλές και συνεπώς η δοσολογία)
– η οδός χορήγησης παίζει επίσης ρόλο: η IV οδός συχνά δημιουργεί υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από την από του στόματος,
-η ικανότητα διέλευσης του φαρμάκου στο γάλα (αντίστροφα ανάλογη της δέσμευσής του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και του βαθμού ιοντισμού και ανάλογη της λιποδιαλυτότητάς του) και τέλος,
– η συχνότητα του θηλασμού σε σχέση με τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο γάλα (και επομένως και του χρόνου ημιζωής του/των δραστικού/ών συστατικού/ων και του χρόνου λήψης) .
Σε όλους αυτούς τους παράγοντες, μπορούμε να προσθέσουμε τον γονότυπο/φαινότυπο της μητέρας (ενζυματικός πολυμορφισμός, ιδιαίτερα του κυτοχρώματος P450), όσον αφορά τους μηχανισμούς μεταβολισμού.
Τέλος, και η ικανότητα αποβολής του φαρμάκου από τον οργανισμό του παιδιού: χαμηλή στα νεογνά ή σε περίπτωση παθολογιών που επηρεάζουν τη νεφρική ή ηπατική λειτουργία. Η ημερήσια ποσότητα που προσλαμβάνεται από το παιδί μέσω του γάλακτος, μπορεί να εκτιμηθεί σε mg/kg/ημέρα, από τις συγκεντρώσεις στο γάλα και τον όγκο γάλακτος που απορροφάται, της τάξης των 150 ml/kg/ημέρα.
Οι συμβουλές «κλειδιά» στη θηλάζουσα μητέρα
– Μειώστε τον αριθμό των φαρμάκων: αποφύγετε τα μη απαραίτητα φάρμακα και συνδυασμούς αυτών.
– Προτιμήστε, όσο το δυνατόν, χαμηλές δόσεις.
– Λάβετε υπόψη μια πιθανή ευαισθησία του μωρού στο φάρμακο: προωρότητα (τα δεδομένα που δημοσιεύονται συχνότερα αφορούν τελειόμηνα νεογνά), ανεπάρκεια βιταμίνης Κ, τυχόν γενετικές ανωμαλίες (ανεπάρκεια G6PD, κ.λπ.), αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που λαμβάνονται από το ίδιο το βρέφος.
– Επιλέξτε την εναλλακτική με τον λιγότερο πιθανό κίνδυνο. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε φάρμακα με τα ακόλουθα προφίλ: φάρμακα που περνούν λιγότερο στο γάλα ή η δραστική ουσία τους δεν μετατρέπεται σε ενεργούς μεταβολίτες.
Από την άλλη πλευρά, θεωρείται ότι με τη χρήση ενός “επικίνδυνου” φαρμάκου, το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα, πρέπει να είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για το παιδί, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού.
Σε όλες τις περιπτώσεις θα πρέπει να ενημερώνεται η μητέρα και να ενισχύεται η παρακολούθηση του μωρού.
Ελλείψει εναλλακτικής λύσης, το μόνο που απομένει είναι να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του θηλασμού ή καθυστέρησης της θεραπείας, εάν είναι δυνατόν.
Τα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε θηλάζουσες μητέρες (με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα), περιλαμβάνουν παρακεταμόλη, ιβουπροφαίνη, τραμαδόλη (σύντομη
θεραπεία χαμηλής δόσης), ηπαρίνη, ινσουλίνη, λεβοθυροξίνη, αμοξικιλλίνη (και ο συνδυασμός της με κλαβουλανικό οξύ), πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη, βλεννώδη (καθαρτικά), λοπεραμίδη, παροξετίνη, σερτραλίνη, οξαζεπάμη…
