Η γυναίκα ασθενής – Πώς το φύλο επηρεάζει τον μεταβολισμό των φαρμάκων;
Γιατί δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζονται οι γυναίκες ασθενείς, όπως οι άνδρες; Πρόσφατες μελέτες δείχνουν τα σημαντικά οφέλη που αναμένονται από τη συνεκτίμηση των φυσιολογικών διαφορών που συνδέονται με το φύλο, ιδίως όσον αφορά στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών πολλών φαρμάκων. Ταυτόχρονα, οι περισσότερες κλινικές δοκιμές για νέα φάρμακα εξακολουθούν να γίνονται κυρίως σε άνδρες.
Από την ΟΛΙΝΑ ΗΛΙΑΔΟΥ, MSc Clinical Pharmacologist, MBA in Pharmacy Management, MPharm
Διαφορές ως προς την εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμεσα στα δύο φύλα
Συχνά το αγνοούμε, αλλά οι περισσότερες κλινικές δοκιμές που αφορούν νέα φάρμακα, πραγματοποιούνται στη συντριπτική τους πλειοψηφία, σε άνδρες. Αυτό γίνεται κατά κύριο λόγο εξαιτίας των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο, σε περίπτωση μη διαπιστωμένης εγκυμοσύνης, καθώς και των ορμονικών διακυμάνσεων που σχετίζονται με τον έμμηνο κύκλο. Αυτό οδήγησε σε έλλειψη φαρμακοκινητικών δεδομένων για τις γυναίκες και σε έλλειψη συστάσεων για διαφοροποιημένες δόσεις ανάλογα με το φύλο.
Αυτό που υποψιαζόμασταν για μεγάλο χρονικό διάστημα, αναφορικά με τις διαφορές και τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών πολλών φαρμάκων ανάμεσα στα δύο φύλα, έχει επιβεβαιωθεί από μια μεγάλη ανασκόπηση περισσότερων από 5000 δημοσιεύσεων που πραγματοποιήθηκε από δύο Αμερικανούς συγγραφείς, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο Biology of sex differs, με τίτλο: «Παρενέργειες με φύλο». Η ανασκόπηση δείχνει ότι στις γυναίκες εκδηλώνονται διπλάσιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τους άνδρες! Αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με έντονες διαφορές στην φαρμακοκινητική, για να μην αναφέρουμε πιθανές διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου.
Στην πραγματικότητα, οι γυναίκες έχουν συχνά χαμηλότερο βάρος, υψηλότερο ποσοστό λίπους, διαφορετικές ενζυμικές εκφράσεις και επίσης πιο αργό χρόνο γαστρικής εκκένωσης, χαμηλότερο γαστρικό pH, μικρότερο όγκο πλάσματος, κλπ. Οι παραπάνω παράγοντες είναι πιθανό να επηρεάσουν την φαρμακοκινητική, εξηγώντας την αυξημένη συχνότητα εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών στις γυναίκες.
Διακυμάνσεις φαρμακοκινητικών παραμέτρων ανάλογα με το φύλο
Προς μείωση των δόσεων: Αμερικανοί ερευνητές εντόπισαν 86 φάρμακα, που ανήκουν σε διαφορετικές φαρμακολογικές κατηγορίες, εκ των οποίων οι σημαντικές διακυμάνσεις στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάλογα με το φύλο, είναι ισχυρά προγνωστικές (96%) για την εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτά τα αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ της μείωσης των δόσεων (χαρακτηριστικό παράδειγμα το ότι εδώ και αρκετά χρόνια, ο FDA – Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων στις ΗΠΑ– συμβουλεύει για τη μείωση στο μισό των δόσεων της ζολπιδέμης), όταν υπάρχουν διαθέσιμα αντικειμενικά δεδομένα.
Σημαντική επίσης, είναι η ενημέρωση των γυναικών, λαμβάνοντας υπόψη βασικές περιόδους της ζωής της που συνοδεύονται από σημαντικές ορμονικές αλλαγές, όπως η εγκυμοσύνη, ο τοκετός ή ακόμα και η εμμηνόπαυση. Αλλά και οι περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας χρόνιων παθήσεων, όπως άσθμα, επιληψία, ρευματικές παθήσεις κ.λπ.
Πώς οι μεταβολές κατά την εγκυμοσύνη επηρεάζουν την φαρμακοκινητική;
Η εγκυμοσύνη χρήζει ιδιαίτερης προσοχής λόγω αλλαγών στη φυσιολογία που επηρεάζουν την φαρμακοκινητική. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα, παρόλα αυτά, πλέον συλλέγονται συνεχώς νεότερα από μελέτες παρατήρησης που περιλαμβάνουν περιορισμένο αριθμό ασθενών. Έτσι παρατηρούμε, συγκεκριμένα, μια προοδευτική μείωση της εντερικής κινητικότητας (εδώ φαίνεται πως παίζει ρόλο η προγεστερόνη), με αυξημένο χρόνο γαστρεντερικής διέλευσης κατά 30 έως 50% (καθυστερημένη απορρόφηση, μείωση της μέγιστης συγκέντρωσης, καθυστέρηση δράσης, πιθανή παράταση της επίδρασης/αποτελέσματος, αλλά στην πραγματικότητα συχνά όλες αυτές οι μεταβολές είναι απρόβλεπτες), αύξηση του γαστρικού pH (τροποποίηση του βαθμού ιονισμού ορισμένων οξέων και αδύναμων βάσεων και επομένως τροποποίηση απορρόφησης), πιθανή διευκόλυνση της απορρόφησης λιπόφιλων φαρμάκων από τους βλεννογόνους, διαδερμικά, υποδόρια και ενδομυϊκά (μέσω αύξησης της καρδιακής παροχής).
Ακόμη, η αύξηση του όγκου του πλάσματος (κατά 50% περίπου) και του συνολικού νερού του σώματος, οδηγεί σε αύξηση του όγκου κατανομής των υδατοδιαλυτών φαρμάκων και κατά συνέπεια σε μείωση της μέγιστης συγκέντρωσής τους (μπορεί επομένως να απαιτείται αύξηση της δόσης για τη διατήρηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα). Θα πρέπει να σημειωθεί από αυτή την άποψη, ότι ο όγκος κατανομής των λιποδιαλυτών φαρμάκων αυξάνεται επίσης, λόγω της αύξησης της λιπώδους μάζας (3 έως 4 kg κατά μέσο όρο), με τις ίδιες συνέπειες. Η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων που δεν συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος αυξάνεται, έχοντας ως δεδομένα τη σημαντική αύξηση της νεφρικής αιματικής ροής και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης GFR (ακολουθούμενη από ταχεία αντίστροφη εξέλιξη μετά τον τοκετό: ανάγκη μείωσης της δόσης ορισμένων φαρμάκων/ σκευασμάτων).
Ακόμη, σημειώνεται πτώση της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών του πλάσματος (και της ικανότητάς τους να δεσμεύουν φάρμακα) από την επίδραση των στεροειδών, των ορμονών του πλακούντα και των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Αυτό βρίσκει εφαρμογή και επαληθεύεται στην περίπτωση της αλβουμίνης, αλλά όχι για όλες τις πρωτεΐνες, όπως την όξινη α- γλυκοπρωτεΐνη (η οποία δεσμεύει κυρίως τα οπιούχα, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τους β-αναστολείς).
Τέλος, θα πρέπει να αναφερθεί η ύπαρξη διακυμάνσεων στην ενζυμική δραστηριότητα που εμπλέκεται στον μεταβολισμό των φαρμάκων, ιδιαίτερα όσον αφορά στο κυτόχρωμα P450. Τα επίπεδα των περισσότερων ενζύμων αυξάνονται (CYP3A4, CYP2A6, CYP2D6), αλλά μερικά όχι μόνο μειώνονται, αλλά έχουν και μεγάλες διακυμάνσεις από άτομο σε άτομο (CYP1A2, CYP2C19).
Τι ρόλο παίζουν οι πιθανές συνυπάρχουσες παθήσεις;
Η συνεκτίμηση του φύλου στη διαφοροποιημένη θεραπεία ορισμένων παθολογικών καταστάσεων, φαίνεται επίσης πως έχει εξαιρετικές προοπτικές. Έτσι, για παράδειγμα, η χρήση των β- blockers θα εξέθετε τις γυναίκες που πάσχουν από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου), σε αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας, επίσης υπάρχει μεγάλη αβεβαιότητα λόγω έλλειψης δεδομένων που αφορούν τη θρομβόλυση (ισχαιμικό ή εγκεφαλικό επεισόδιο) σε έγκυες γυναίκες,
κατά την περίοδο μετά τον τοκετό και κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως. Τα μέχρι τώρα, δεδομένα επιβάλλουν την εξατομικευμένη διαχείριση του διαβήτη ανάλογα με το φύλο και υποδεικνύουν ότι το κάπνισμα αποτελεί έναν σημαντικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, ο οποίος αυξάνεται κατά 25% στις γυναίκες.
Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των δόσεων υποκατάστατων νικοτίνης ως μέρος της διακοπής του καπνίσματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ορισμένα φάρμακα με φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από το φύλο, παρουσιάζονται παρακάτω:
– Σχετιζόμενα με τον μεταβολισμό: λιραγλουτίδη, ρανιτιδίνη.
– Αντιπηκτικά/αντιθρομβωτικά: ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, ηπαρίνη, βαρφαρίνη.
– Καρδιαγγειακά: πραβαστατίνη, αμλοδιπίνη, διγοξίνη, βεραπαμίλη, προπρανολόλη.
– Κορτικοστεροειδή: πρεδνιζόνη.
– Αντιβιοτικά/αντιμυκητιακά: λεβοφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, βορικοναζόλη.
– Χημειοθεραπευτικά: 5-φθοροουρακίλη, καπεσιταβίνη, πακλιταξέλη.
– Ανοσορρυθμιστικές ουσίες: ινφλιξιμάμπη, αδαλιμουμάμπη.
– Αναλγητικά: μορφίνη, οξυκωδόνη, τραμαδόλη, βουπρενορφίνη.
– Φάρμακα κατά της ημικρανίας: ζολμιτριπτάνη.
– Αντιεπιληπτικά: καρβαμαζεπίνη, γκαμπαπεντίνη.
– Αντικαταθλιπτικά: ιμιπραμίνη, νορτριπτυλίνη, φλουοξετίνη, σιταλοπράμη, σερτραλίνη.
– Ψυχοδιεγερτικά: μεθυλφαινιδάτη.
– Αγχολυτικά/νευροληπτικά/αντιψυχωσικά: διαζεπάμη, αριπιπραζόλη, κλοζαπίνη-ολανζαπίνη.
– Υπνωτικά: ζολπιδέμη.
